关于研究人员

概述

我的实验室通过识别人类先天性眼和面部运动障碍，确定其遗传病因，并揭示其分子途径和疾病机制，来研究异常的颅运动神经元发育。颅运动神经元为研究神经元连通性提供了一个独特而强大的系统，因为不同核内的运动神经元数量较少，其轴突的轨迹可以在三维中可视化。此外，它们发育过程中的错误导致可见的、可重复的人类表型，并始终转化为小鼠和斑马鱼模型。

我们的研究重点是脑神经发育所必需的基因，脑神经是一组起源于大脑的不同的感觉和运动神经，控制着我们的视觉、听觉、味觉、嗅觉和执行其他一些基本功能的能力。这些基因的突变会导致复杂的眼动障碍、面部无力、耳聋、嗅觉丧失(嗅觉丧失)以及吞咽和呼吸困难。有这些症状的一些人可能还患有其他运动、感觉、智力、行为和社交障碍。我的实验室明确了一系列此类疾病的临床表现和遗传原因，现称为先天性颅神经失调(CCDDs)，包括:先天性眼外肌纤维化(CFEOM) 1-3型，Duane综合征，Duane放射状综合征，水平凝视麻痹，非典型Moebius综合征。这些疾病可能是由对运动神经元发育至关重要的基因突变引起的，或者是改变轴突正常生长的能力，导致生长停滞或不适当的引导。我们还发现了几种选择性损害眼外肌肉或面部肌肉发育的疾病。

实验室主要项目包括(1)解读先天性眼动和面部运动障碍家族的>900全基因组序列，重点研究非编码和结构变异以及编码变异;(2)通过小鼠和斑马鱼模型、干细胞分化为感兴趣的细胞类型和体外方法，研究遗传变异及其正常和异常蛋白的功能和机制;(3)通过单细胞RNA测序、原位研究和小鼠和斑马鱼基因操作，研究胚胎野生型和突变的颅运动神经元。这些研究正在定义:这些运动神经元如何获得不同的身份，形成颅核和亚核，并针对特定的颅骨肌肉组织;这些过程是如何在人类发展过程中被破坏而导致出生缺陷的;以及为什么这些运动神经元在特定的神经发育和神经退行性疾病中会选择性地脆弱或幸免。

背景

Elizabeth Engle是哈佛医学院神经病学和眼科学教授，霍华德休斯医学研究所研究员，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所副研究员。在波士顿儿童医院，她是神经病学、眼科和医学(遗传学)部门的成员，F.M. Kirby神经生物学中心和基因组学项目的成员，以及曼顿孤儿疾病研究中心的高级研究员。Engle博士在明德学院获得学士学位，在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士学位。她在约翰霍普金斯大学接受过儿科培训，在马萨诸塞州总医院接受过神经病理学培训，在朗伍德神经学培训项目和波士顿儿童医院接受过成人和儿童神经学培训。实习期结束后，她与路易斯·昆克尔博士和艾伦·贝格斯博士一起在儿童遗传学部门担任研究员，并于1997年建立了自己的研究实验室。她的工作定义了人类先天性颅神经失调，并得到了高调出版物的认可，并获得了多项荣誉，包括儿科研究学会颁发的E. Mead Johnson儿科研究奖，美国神经病学学会颁发的西德尼·卡特儿童神经病学奖，以及爱尔康研究所颁发的视力研究奖。除了她的研究，恩格尔博士继续照顾病人，主要是为患有罕见的眼睛和面部运动障碍以及其他脑神经障碍的儿童和成人提供咨询。她在临床和实验室教学，并曾在多个委员会任职，为当地和国家的神经科学和眼科研究制定方向。

出版物

刊物由哈佛催化剂简介

  1. 人脑胶质瘤中的核IMPDH丝。神经病理学杂志2021 10 26;80(10): 944 - 954。视图抽象
  2. TUBB3 Arg262His引起一种可识别的综合征，包括CFEOM3、面瘫、关节挛缩和早发型周围神经病变。2021年12月;140(12): 1709 - 1731。视图抽象
  3. 一名7岁女性，由于ZC4H2基因突变，患有多发性先天性关节挛缩、Duane内缩综合征和Marcus Gunn现象:Wieacker-Wolff综合征的临床表现。眼科Genet。2021 10;42(5): 612 - 614。视图抽象
  4. 先天性面部无力患者的评估框架。欧菲尼特J罕见病2021 04 07;16(1): 158。视图抽象
  5. 视神经头和视网膜异常与先天性眼外肌纤维化相关。国际Mol科学2021 03 04;22(5)。视图抽象
  6. TUBA1A的新变异导致先天性眼外肌纤维化，伴有或不伴有大脑皮层发育畸形。欧洲J Hum Genet. 2021 05;29日(5):816 - 826。视图抽象
  7. 用电诊断研究鉴别莫比斯综合征和其他先天性面肌无力疾病。肌肉神经。2021 04;63(4): 516 - 524。视图抽象
  8. KIF21A致病变异导致眼外肌3型先天性纤维化。眼科Genet。2021 04;42(2): 195 - 199。视图抽象
  9. 复发性罕见拷贝数变异增加内斜视风险。眼科科学2020 08 03;61(10): 22。视图抽象
  10. 莫比斯综合征和其他先天性面肌无力障碍的弥散MRI形态测量脑表型。Brain community, 2020;2 (1): fcaa014。视图抽象
  11. 产前转GFP小鼠动眼、滑车和脊髓运动神经元的分离与培养。J Vis Exp 2019 11 12;(153)。视图抽象
  12. Etv1在发育过程中控制相邻面部肌肉非重叠运动神经支配的建立。细胞代表2019 10 08;29 (2): 437 - 452. - e4。视图抽象
  13. 遗传证实的先天性眼外肌纤维化斜视手术的结果。J AAPOS。2019年10;23 (5): 253. e1 - 253. - e6。视图抽象
  14. ACKR3 (CXCR7)功能下降导致小鼠和人类眼球运动联合运动。Hum Mol Genet. 2019 09 15;28(18): 3113 - 3125。视图抽象
  15. magel2相关疾病:一项研究和病例系列。2019年12月;96(6): 493 - 505。视图抽象
  16. 女性中x -连锁ZC4H2的有害从头变异体导致神经源性多重先天性关节挛缩的可变表型。2019 12;40(12): 2270 - 2285。视图抽象
  17. ZNF462相关综合征的表型描述。2019年10;179(10): 2075 - 2082。视图抽象
  18. TUBB3 E410K综合征中的白质组织改变。大脑皮层。2019 07 22;29日(8):3561 - 3576。视图抽象
  19. 胚胎gfp表达小鼠的体外动眼神经切片培养用于动眼神经生长的延时成像。J Vis Exp 2019 07 16;(149)。视图抽象
  20. 先天性单眼抬高不足与一种新的TUBB3基因变异相关。Br J Ophthalmol. 2020 04;104(4): 547 - 550。视图抽象
  21. Liberfarb综合征是一种影响眼睛、耳朵、骨骼和大脑发育的多系统疾病，由pisd基因的创始致病变体引起。Genet Med. 2019;21日(12):2734 - 2743。视图抽象
  22. 干细胞来源的颅和脊髓运动神经元揭示了ALS抗性和敏感运动神经元之间的蛋白质静态差异。Elife. 2019 06 03;8.视图抽象
  23. 更正:癌症免疫治疗学会(SITC 2018)第33届年会和会前计划。2019年2月13日;7(1): 46。视图抽象
  24. 编码GAR结构域高度保守的锌结合残基的MACF1突变导致神经元迁移和轴突引导缺陷。Am J Hum Genet. 2018 12 06;103(6): 1009 - 1021。视图抽象
  25. CXCR4/CXCL12信号通路缺失导致动眼神经错走和运动三叉神经-动眼神经联动发育。眼科科学2018 10 01;59(12): 5201 - 5209。视图抽象
  26. 神经元特异性的TUBB3不是正常神经元功能所必需的，但对及时的轴突再生至关重要。细胞代表2018 08 14;24 (7): 1865 - 1879. e9。视图抽象
  27. 全基因组关联研究确定了共同性内斜视的易感位点，并提出了亲本效应。投资眼科科学2018 08 01;59(10): 4054 - 4064。视图抽象
  28. 隐性MYF5突变导致外眼肌麻痹、肋骨和椎体异常。Am J Hum Genet. 2018 07 05;103(1): 115 - 124。视图抽象
  29. DCC突变更新:先天性镜像运动，孤立性胼胝体发育不全，发育性裂脑综合征。哈姆穆特。2018 01;39(1): 23-39。视图抽象
  30. 颅骨祖细胞和硬脑膜Twist1表达和BMP信号缺失导致脑静脉畸形。Dev Cell. 2017 09 11;42 (5): 445 - 461. - e5。视图抽象
  31. 在Carey-Fineman-Ziter综合征和Moebius综合征重叠特征的非美洲土著家庭中STAC3变异的鉴定。Am J Med Genet A. 2017 10月;173(10): 2763 - 2771。视图抽象
  32. 眼先天性颅神经支配障碍(CCDDs):洞察轴突生长和引导。Hum Mol Genet. 2017 08 01;26日(R1): R37-R44。视图抽象
  33. 成肌细胞融合缺陷是Carey-Fineman-Ziter综合征的基础。Nat Commun. 2017 07 06;8:16077。视图抽象
  34. 眼外肌存在和不存在时眼运动神经的发育。眼科科学2017 04 01;58(4): 2388 - 2396。视图抽象
  35. Duane牵张综合征中通过双向ephrin通路的突变a2-嵌合蛋白信号。J clinin Invest. 2017年5月1日;127(5): 1664 - 1682。视图抽象
  36. 人类DCC中的双等位基因突变导致发育性裂脑综合征。Nat Genet, 2017年4月;49(4): 606 - 612。视图抽象
  37. 人类和小鼠的MAFB功能丧失导致Duane综合征、异常眼外肌神经支配和内耳缺陷。Am J Hum Genet. 2016 06 02;98(6): 1220 - 1227。视图抽象
  38. 与儿童期发病精神病相关的重复16p13.11拷贝变异的缺失和获得包括与自闭症相关途径的机械意义相关的基因:两个病例报告。2016年5月;170(5): 1165 - 73。视图抽象
  39. 两个独特的TUBB3突变导致CFEOM3和皮质发育畸形。2016年2月;170(2): 297 - 305。视图抽象
  40. 扩大与TUBB3 E410K综合征相关的内分泌异常的表型谱和变异性。《临床内分泌代谢杂志》2015年3月;100 (3): E473-7。视图抽象
  41. 受累女性门克斯病:临床疾病谱。2015年2月;167(2): 417 - 20。视图抽象
  42. 先天性眼外肌纤维化2型患者的视网膜功能障碍。眼科Genet 2016 06;37(2): 130 - 6。视图抽象
  43. 人类CFEOM1突变减弱了KIF21A的自抑制作用，并导致动眼轴突失速。《神经元》2014年4月16日;82(2): 334 - 49。视图抽象
  44. 诊断为莫比乌斯综合征患者的诊断鉴别及遗传分析。眼科学2014年7月;121(7): 1461 - 8。视图抽象
  45. 桥脑畸形，锥体束未使用，和区域性多小回:一种新综合征。2014年4月儿科神经科;50(4): 384 - 8。视图抽象
  46. RYR1突变是眼肌麻痹、面部无力和恶性高热的原因。美国医学会眼科杂志2013年12月;131(12): 1532 - 40。视图抽象
  47. 综合征性Duane牵张综合征DURS1位点的复杂细胞遗传学重排临床病例报告2013 10 01;1(1)。视图抽象
  48. 不合并性斜视的遗传基础:巩固疾病遗传基础的现有知识。赛敏眼药2013年9月- 11月;28日(5 - 6):427 - 37。视图抽象
  49. 常染色体显性眼震，中央凹发育不全和早衰性白内障与一种新的PAX6突变相关。2014年3月;22(3): 344 - 9。视图抽象
  50. 扩大ecel1相关先天性挛缩综合征的表型谱。2014年6月;85(6): 562 - 7。视图抽象
  51. 一种由神经元ß-微管蛋白同型3中E410K氨基酸取代引起的新综合征。2013年2月;136 (Pt 2): 522 - 35。视图抽象
  52. 遗传的TUBB2B突变改变了一个运动蛋白结合位点，导致多小回症、CFEOM和轴突神经支配障碍。Hum Mol Genet 2012年12月15日;21日(26日):5484 - 99。视图抽象
  53. 人类HOXB1创始人突变再现了HOXB1 -/-小鼠的表型。Am J Hum Genet 2012年7月13日;91(1): 171 - 9。视图抽象
  54. KIF21A在正常胚胎发育和先天性眼外肌1型纤维化(CFEOM1)中的时空表达模式基因表达模式。2012年5 - 6月;12(5 - 6): 180 - 8。视图抽象
  55. 人类轴突引导障碍。Curr Opin神经生物学，2012年10月;22(5): 837 - 43。视图抽象
  56. 眼部表现(斜视:duane综合征;和视网膜神经纤维发育不全)的okihiro综合征(duane放射状射线综合征)。Binocul Vis Strabolog Q Simms Romano. 2012;27(4): 235 - 42。视图抽象
  57. d -结晶蛋白(CRYGD)杂合错义突变引起的晶状体白内障。Mol Vis, 2011;17:3333-8。视图抽象
  58. Wildervanck综合征和镜像运动:一种先天性轴突迁移障碍?中华神经科杂志2012年4月;259(4): 761 - 3。视图抽象
  59. CHN1型斜视表型扩增。《眼科科学》2011年8月11日;52(9): 6321 - 8。视图抽象
  60. 2个Duane牵张综合征家族的两种新的CHN1突变。2011年5月;129(5): 649 - 52。视图抽象
  61. 用光谱域光学相干层析成像对中央凹发育不全的结构分级是视力的预测指标?眼科学2011年8月;118(8): 1653 - 60。视图抽象
  62. 先天性颅神经失调的研究进展。《神经眼科学》2011年3月;31(1): 69 - 77。视图抽象
  63. 小管蛋白相关疾病的表型谱和致病突变的功能含义。Curr Opin Genet Dev. 2011年6月;21(3): 286 - 94。视图抽象
  64. 人类发育神经遗传学中的等位基因多样性:对生物学和疾病的洞察。《神经元》2010年10月21日;68(2): 245 - 53年。视图抽象
  65. 两个中国先天性眼外肌纤维化(CFEOM)家族的KIF21A突变Mol Vis 2010年10月13日;16:2062 - 70。视图抽象
  66. NRXN1 (neurexin-1)的缺失易导致广泛的发育障碍。Am J医学Genet B神经精神病学Genet。2010年6月05日;153 b(4): 937 - 47。视图抽象
  67. 不同的α -和β -微管蛋白同型是神经元定位、分化和存活所必需的:“多微管蛋白”假说的新支持。生物科学代表2010年4月15日;30(5): 319 - 30。视图抽象
  68. 由TUBB3突变导致的先天性眼外肌纤维化3型内表型不对称的证据。投资眼科科学2010年9月;51(9): 4600 - 11所示。视图抽象
  69. 人类遗传疾病的轴突引导。冷泉港展望生物学2010年3月;2 (3): a001784。视图抽象
  70. HOXA1突变不是Möbius综合征的常见原因。J AAPOS。2010年2月;14(1): 78 - 80。视图抽象
  71. 人类TUBB3突变干扰微管动力学、驱动蛋白相互作用和轴突引导。Cell. 2010年1月8日;140(1): 74 - 87。视图抽象
  72. CHN1突变不是散发性Duane's牵张综合征的常见原因。2010年1月;152(1): 215 - 7。视图抽象
  73. 协同分化:一种明显的眼运动神经失调模式。投资眼科科学2009年11月;50(11): 5213 - 6。视图抽象
  74. 常染色体显性Duane收缩综合征家族中I126M α 2-嵌合蛋白突变相关的临床特征。J AAPOS。2009年6月;13(3): 245 - 8。视图抽象
  75. 先天性眼外肌纤维化1型，明显的结膜改变和乳头内椎间盘结膜瘤。眼科Genet。2009年6月;30(2): 91 - 5。视图抽象
  76. 人类CHN1突变过度激活alpha - 2嵌合蛋白并引起Duane's缩回综合征。科学。2008年8月8日;321(5890): 839 - 43。视图抽象
  77. HOXA1纯合突变的临床谱。Am J Med Genet A. 2008年5月15日;146(10): 1235 - 40。视图抽象
  78. 一种新型家族性Möbius-like综合征的内表型磁共振成像。J AAPOS。2008年8月;12(4): 381 - 9。视图抽象
  79. 先天性眼外肌纤维化。Semin Ophthalmol. 2008年1 - 2月;23(1): 3 - 8。视图抽象
  80. duane -放射状射线综合征神经和眼外肌肉异常的磁共振成像。2007年12月;48(12): 5505 - 11所示。视图抽象
  81. HOXA1综合征BSAS变异的临床特征。神经病学。2007年9月18日;69(12): 1245 - 53年。视图抽象
  82. KIF21A中的三个新突变突出了第三个卷曲茎结构域在CFEOM1病因学中的重要性。BMC Genet. 2007年5月18日;或其他。视图抽象
  83. 由脑干运动神经元发育中断引起的动眼力障碍。2007年5月;64(5): 633 - 7。视图抽象
  84. 先天性眼外肌纤维化及先天性动眼神经麻痹之动眼神经异常。2007年4月;48(4): 1601 - 6。视图抽象
  85. 先天性斜视的遗传基础。2007年2月;125(2): 189 - 95。视图抽象
  86. 两个谱系将Duane的收缩综合征分离为DURS2遗传位点的显性特征图。2007年1月;48(1): 189 - 93。视图抽象
  87. 磁共振成像证据表明，显性Duane's回缩综合征中广泛的眶神经支配不良与DURS2位点有关。2007年1月;48(1): 194 - 202。视图抽象
  88. 弥散张量MRI显示与ROBO3突变相关的脑干交叉纤维异常。神经病学。2006年8月8日;67(3): 519 - 21所示。视图抽象
  89. 先天性眼外肌纤维化2型伴PHOX2A突变的神经学特征《大脑》2006年9月;129 (Pt 9): 2363 - 74。视图抽象
  90. HOXA1突变不是Duane异常的常见原因。2006年4月15日;140(8): 900 - 2。视图抽象
  91. 高分辨率磁共振成像显示神经性斜视患者的运动神经和眼外肌异常。J AAPOS。2006年4月;10(2): 135 - 42。视图抽象
  92. 复杂斜视的遗传基础。2006年3月;59(3): 343 - 8。视图抽象
  93. 伴有进行性脊柱侧弯的水平凝视麻痹可能是ROBO3的复合杂合突变引起的。J Med Genet, 2006年3月;43 (3): e11。视图抽象
  94. 纯合子HOXA1突变破坏人类脑干、内耳、心血管和认知发育。Nat Genet, 2005年10月;37(10): 1035 - 7。视图抽象
  95. 先天性眼外肌纤维化和Marcus Gunn眨眼现象患者的新型KIF21A突变。2005年9月;123(9): 1254 - 9。视图抽象
  96. 核磁共振成像证据表明，由于KIF21A突变，先天性眼外肌纤维化中广泛的眶神经支配不良。2005年2月;46(2): 530 - 9。视图抽象
  97. KIF21A的突变是全球CFEOM1的主要原因。2004年12月;25(4): 237 - 9。视图抽象
  98. 鉴定KIF21A突变是先天性眼外肌纤维化3型(CFEOM3)的罕见原因。2004年7月;45(7): 2218 - 23所示。视图抽象
  99. 人类ROBO基因突变破坏后脑轴突通路交叉和形态发生。科学，2004年6月04日;304(5676): 1509 - 13所示。视图抽象
  100. 先天性眼外肌纤维化1型(CFEOM1)中KIF21A蛋白的杂合突变Nat Genet, 2003年12月;35(4): 318 - 21所示。视图抽象
  101. 伊朗先天性眼外肌纤维化2型(CFEOM2)家族中一种新型PHOX2A/ARIX突变。眼科2003年11月;136(5): 861 - 5。视图抽象
  102. 第110届ENMC国际研讨会:先天性颅神经失调(CCDDs)。2002年10月25日至27日，荷兰纳尔登。神经肌肉失调。2003年9月;13(7 - 8): 573 - 8。视图抽象
  103. 一个日本家族患有与FEOM1相关的先天性眼外肌纤维化1型，与椎管狭窄和FEOM1关键区域的细化有关。神经肌肉失调。2003年8月;13(6): 472 - 8。视图抽象
  104. 伴有中枢神经系统异常的先天性纤维化综合征。2003年7月眼科Graefes Arch临床经验;241(7): 546 - 553。视图抽象
  105. 儿童期急性共济失调。儿童神经科学杂志2003年5月;18(5): 309 - 16。视图抽象
  106. Duane放射状射线综合征(Okihiro综合征)映射到20q13，由SAL家族的新成员SALL4的突变引起。Am J Hum Genet 2002年11月;71(5): 1195 - 9。视图抽象
  107. 家族性单侧布朗综合征。2002年9月;23(3): 175 - 84。视图抽象
  108. 刷牙时一只眼睛抬高。眼科。2002年9月;134(3): 459 - 60。视图抽象
  109. 基因、脑干发育和眼球运动。2002年8月13日;59(3): 304 - 5。视图抽象
  110. 先天性纤维化综合征的分子基础。斜视。2002年6月;10(2): 125 - 8。视图抽象
  111. 分子遗传学在理解先天性眼运动障碍中的应用。2002年4月;956:55 - 63。视图抽象
  112. 垂直作用眼外肌的先天性纤维化映射到FEOM3位点。2002年5月;110(5): 510 - 2。视图抽象
  113. CFEOM1是眼外肌先天性纤维化的经典家族性形式，在基因上是异质的，但不是由ARIX的突变引起的。BMC Genet 2002;三3。视图抽象
  114. ARIX的纯合突变(PHOX2A)导致眼外肌2型先天性纤维化。Nat Genet 2001年11月;29(3): 315 - 20。视图抽象
  115. 先天性眼外肌纤维化与皮质发育不良和基底神经节发育不良有关。眼科学2001年7月;108(7): 1313 - 22所示。视图抽象
  116. 作为CFEOM1候选基因的人肌跨分析。BMC Genet 2001;2:3。视图抽象
  117. 先天性纤维化综合征。眼科临床2001;41(4): 105 - 13所示。视图抽象
  118. 一个土耳其家族的临床变异纤维化综合征映射到12号染色体上的CFEOM1位点。2000年8月;118(8): 1090 - 7。视图抽象
  119. 常染色体隐性先天性眼外肌纤维化遗传异质性的证据。美国眼科，2000年5月;129(5): 658 - 62。视图抽象
  120. CFEOM3:一种新的眼外先天性纤维化综合征，映射到16q24.2-q24.3。眼科科学1999年7月;40(8): 1687 - 94。视图抽象
  121. 先天性眼外肌疾病的遗传学研究。中华儿童神经科学杂志1999年1月;14(1): 34-7。视图抽象
  122. 先天性眼外肌纤维化2型，遗传性外向性斜视，映射到远端11q13。阿姆·J·胡姆·热内1998年8月;63(2): 517 - 25所示。视图抽象
  123. 家族性腕管综合征婴儿残手综合征。肌肉神经1998年1月;21(1): 104 - 11所示。视图抽象
  124. 孤立性先天性上睑下垂的基因定位于1p32-p34.1内的3cm区域。1997年5月;60(5): 1150 - 7。视图抽象
  125. 先天性眼外肌纤维化的动眼神经和肌肉异常。Ann Neurol, 1997年3月;41(3): 314 - 25所示。视图抽象
  126. 眼外肌先天性纤维化(常染色体显性先天性眼外肌麻痹):遗传同质性、连锁细化和12号染色体的物理定位。1995年11月;57(5): 1086 - 94。视图抽象
  127. (CA)重复多态性在18号染色体编码肌萎缩蛋白样蛋白。1994年5月;3(5): 841。视图抽象
  128. 将先天性眼外肌纤维化的基因定位到12号染色体的着丝点区域。纳特·热内1994年5月;7(1): 69 - 73。视图抽象
  129. PCR证实为爆发前水痘小脑炎。1993年11月至12月儿科神经科;9(6): 491 - 3。视图抽象
  130. 系统性红斑狼疮耀斑的定义、发生率和临床描述。前瞻性队列研究。风湿性关节炎。1991年8月;34(8): 937 - 44。视图抽象
  131. 抗生素抑制旋回酶的差异作用。《细菌学杂志》1982年1月;149(1): 92 - 8。视图抽象
  132. 细菌染色体上的DNA旋回酶:两层作用的可能性。美国国立科学院1980年11月;77(11): 6879 - 83。视图抽象