研究人员|研究概述
我是一名细胞生物学家和生物化学家，在泌尿系统疾病的基本机制研究方面有20多年的经验。我实验室的研究重点是在良性和恶性情况下，破译调节泌尿道生长、分化和病理重塑的分子过程，如下所述。
- 我们认为神经蛋白酶2 (Nrp2)是在出口梗阻后膀胱功能失代偿的情况下恢复膀胱肌肉收缩能力的潜在“可药物化”靶点。临床上，没有有效的治疗方法可以增加患者膀胱活动不足的收缩能力。使用膀胱出口梗阻小鼠模型，失代偿期Nrp2基因消融与持续收缩力相关。此外，对人类梗阻患者的评估显示，与膀胱功能失代偿的梗阻患者相比，膀胱组织中NRP2的表达较低，这与我们的小鼠模型的结果一致。我们正在继续研究神经蛋白酶2的候选小分子抑制剂，这些抑制剂可用于在梗阻的情况下抑制功能，以恢复收缩能力。该项目的资金尚未到位(R01 DK104641-01A1)。
- 在另一项研究中，我们证明了嘌呤核苷肌苷对脊髓损伤后的膀胱功能有深远的影响。当在脊髓损伤大鼠模型的预防和干预方案中进行测试时，慢性肌苷治疗导致了通过膀胱造影评估的神经源性逼尿肌过度活动的减弱。对潜在机制的评估表明肌苷对膀胱的主要影响是神经保护，但肌苷也调节感觉神经传递，至少部分是通过减弱TRPV1的病理性上调。这些发现发表于2015年11月。正在进行的研究集中在肌苷对过度活动有益作用的分子机制上。
- 2014年，我们在《细胞通讯与信号》杂志上首次发表了膀胱平滑肌细胞的综合定量蛋白质组学和转录组学分析。这项研究证实了我们小组之前的工作，即AP-1转录复合物作为平滑肌细胞生长和迁移的调节因子，但也揭示了MYC作为平滑肌细胞行为的新型“主调节因子”。我们已经开始确定MYC中心网络在膀胱平滑肌中的功能意义，并证明了用新型溴域抑制剂对MYC进行药理学靶向，目前正在进行临床评估，导致MYC网络靶基因和蛋白的减弱，以及抑制丝裂原刺激的平滑肌细胞增殖。AP-1和MYC在膀胱等中空器官纤维增生扩张为特征的情况下作为假定的治疗靶点的证明，构成了我们R01 (DK077195)竞争性更新的基础，该研究在2015年8月首次提交时获得资助。目前的研究正在使用AP-1小分子抑制剂来减轻脊髓损伤继发于膀胱壁的病理性重塑。
- 本课题组进行的生物信息学分析发现，Sh3gl2/endophilin A1基因在尿路上皮中高度富集。随后的验证表明，Sh3gl2随着人类膀胱癌的进展而进行性丢失，并提示Sh3gl2在尿路上皮癌中是一种新的激酶活性调节因子。使用RNA干扰技术沉默Sh3gl2导致体外和体内异种移植细胞增殖增加，并与EGFR、src家族激酶和STAT3激活增加有关。正在进行的研究正在调查Sh3gl2作为尿路上皮癌对EGFR-和met靶向激酶抑制剂敏感性的潜在生物标志物的应用。
这些研究与泌尿道梗阻条件下膀胱壁病理重塑的机制有关。他们的最终目标是确定可以靶向治疗的关键信号节点。