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MircoRNA生源论

发现了微处理器并描述了它的规则。十多年来，我一直致力于揭示microRNA (miRNA)生物发生的机制1,2。作为博士后研究员，我发现了由DROSHA和双链rna结合蛋白DGCR81组成的“微处理器”复合物。DGCR8定位于一个单等位基因缺失导致迪乔治综合征的染色体区域，迪乔治综合征是最常见的人类基因缺失综合征。随后的小鼠模型显示，DGCR8单倍不足导致了该疾病的神经元和行为表型。随后我们发现了一种精确控制DGCR8表达的反馈机制3。我们还发现，肿瘤抑制信号通路的下游靶点YAP以细胞密度依赖性的方式调节微处理器的活性4。这一发现为之前报道的两种现象提供了一种机制解释——细胞融合导致miRNA的广泛上调，以及肿瘤细胞的miRNA表达水平通常低于相应的正常组织。

  1. Gregory R. I.*， Yan K.*， Amuthan G.， Chendrimada T.， Doratotaj B.， Cooch N.和Shiekhattar R.。微处理器复合物介导microrna的发生。自然。2004,432,235-240。PMID: 15531877(*同等贡献)。
  2. Gregory R. I.， Chendrimada T.， Cooch N.和Shiekhattar R. Human RISC耦合microRNA成熟和转录后基因沉默。牢房，2005,123,631-40。PMID: 16271387。
  3. Triboulet R.， Chang H.， LaPierre R. J.， Gregory R. I.微处理器对DGCR8表达的转录后控制。RNA。2009年,15岁,1005 - 11。PMID: 19383765。PMC2685516。
  4. Mori, M.， Triboulet, R.， Mohseni, M.， Schlegelmilc, K.， Shrestha, K.， Camargo, F. D. Gregory, R. I，河马信号调节微处理器和细胞密度依赖的miRNA生物发生与癌症的联系。2014细胞。156年,893 - 906。PMID: 24581491。PMC3982296。

LIN28 / LET-7-Axis

发现了LIN28/let-7轴。我们发现LIN28是miRNA生物发生途径的第一个负调控因子1。let-7家族成员在发育过程中受到协调调控，let-7在分化的细胞类型中高水平表达。在胚胎干细胞(ESCs)分化过程中，成熟的let-7 miRNA积累，但相应的初级let-7转录本保持不变，这意味着miRNA表达受到转录后控制，其机制尚不清楚。我们鉴定出rna结合蛋白LIN28是一个干细胞特异性的miRNA生物发生调节因子。LIN28最初是作为秀丽隐杆线虫发育时间调节因子被发现的，后来作为诱导多能干细胞(iPSCs)的重编程因子被发现。由于LIN28 mRNA本身是let-7的靶点，这个LIN28/let-7轴建立了一个双负反馈回路，由此，let-7或LIN28的高表达水平将分别促进分化或胚胎细胞的命运。自从我们发表了第一篇有影响力的论文以来，我的实验室一直专注于为这个途径提供机理上的见解2,3,4。在开展这些研究的过程中，我们建立了一个新的研究领域，它深刻地影响了干细胞生物学以及包括癌症在内的许多其他领域的研究2。这一基本发现为其他几个实验室开启了一个新的研究领域，人们越来越认识到LIN28/let-7通路涉及广泛的生物学领域:生殖细胞发育、体细胞重编程、癌症、衰老、炎症、造血、糖酵解代谢和糖尿病。

  1. Viswanathan S. R.， Daley G. Q.， Gregory R. I. Lin28选择性封锁MicroRNA加工。科学。2008,320,97-100。PMID: 18292307。PMC3368499。
  2. Piskounova E.， Polytarchou C.， Thornton J. E.， Hagan J.P.， LaPierre R. J.， Pothoulakis C.， Iliopoulos D.和Gregory R. I. Lin28A和Lin28B通过不同的机制抑制let-7 microRNA的生物发生。牢房，2011年，147,1066-79。PMID: 22118463。PMC3227872。

DIS3L2介导衰变

在干细胞和癌症中发现了一种新的RNA衰减途径。基于我们最初的发现，LIN28选择性地控制let-7表达，我们试图更好地理解这种发生的机制。这导致我们发现末端尿苷基转移酶(TUTase)， TUT4(也被称为ZCCHC11)负责lin28介导的let-7前尿苷化和随后的let-7加工封锁1。与pre-let-7结合的lin28招募TUT4和相关的TUTase (TUT7/ZCCHC6)催化pre-let-7尿苷化2。值得注意的是，这一发现首次证明了TUTase可以控制miRNA的生物发生。我们鉴定DIS3L2为3'-5'外切酶，负责小鼠ESCs3中尿苷化的pre-let-7的衰变。我们颠覆范式的发现，RNA尿苷化通过DIS3L2触发降解，强调了控制RNA代谢的一种重要的新的调控机制。我们的研究还鉴定了这一新发现的外切酶的第一个生理RNA底物，该酶在胎儿过度生长的帕尔曼综合征中发生突变，并导致Wilms肿瘤发展的易感性。最近，我们应用一种无偏倚的RNA免疫沉淀策略在小鼠胚胎干细胞中识别Dis3l2靶点。我们发现dis3l2介导的衰退(DMD)是ncRNAs4特定亚群的监测通路。

  1. Hagan J.P, Piskounova E和Gregory r.i. Lin28招募TUTase Zcchc11来抑制小鼠胚胎干细胞中let-7的成熟。自然结构分子生物学。2009,16,1021-5。PMID: 19713958。PMC2758923。
  2. Thornton J. E.， Chang H.， Piskounova E.和Gregory R. I. lin28介导的替代TUTases Zcchc11 (TUT4)和Zcchc6 (TUT7)对let-7 microRNA表达的控制。RNA 2012, 18, 1875-85。PMID: 22898984。PMC3446710。
  3. 常氯。， Triboulet R.， Thornton J. E, Gregory R. I.帕曼综合征外切酶Dis3l2在Lin28-let-7通路中的作用。《自然》2013,497,244 -8。PMC3651781 PMID: 23594738
  4. dr . piouz M.， Du P. Munafo M.， Gregory R. I. dis3l2介导的衰减是非编码rna的质量控制途径。细胞报告2016,16,1861 -73。PMID: 27498873。PMC4998061。
  5. M, Ebrahimi A, Gregory RI。3 '端RNA在核苷酸解析时的尿苷化。方法2019。155年10 - 19。PMID: 30395968。PMC6387850。
  6. Mehdi Pirouz, Munafò M, Ebrahimi AG, Choe J, Gregory RI。哺乳动物核糖体RNA生物发生和监测所需的外切酶。Nat Struct Mol Biol 2019。26日490 - 500。PMID: 31160785。PMC6554070。

  7. piouz M，王超，刘强，Ebrahimi AG, Shamsi F，曾雅华，格里高利RI。Perlman综合征DIS3L2核糖核酸外切酶保护内质网靶向mRNA翻译和钙离子稳态。Nat Commun 2020。11 2619。PMID: 32457326。PMC7250864。

Epitranscriptome和癌症

我们最近的工作集中在阐明RNA甲基化在基因表达控制中的作用。我们最近提供了第一个将表转录组与癌症联系起来的功能证据1,2。在这些开创性的研究中，我们发现n6 -甲基腺苷(m6A)甲基转移酶METTL3在促进某些致癌基因(包括EGFR)翻译中的作用，以促进小鼠异种移植模型中肺癌细胞的生长、生存、侵袭和肿瘤发生1,2。我们发现，METTL3仅在与终止密码子附近的3 ' UTR结合时促进翻译。利用生化方法，我们发现METTL3与真核翻译起始因子3亚基h (eIF3h)相互作用，促进目标mRNA的翻译，这表明mRNA环化机制有助于核糖体循环和翻译控制。电镜进一步证实了这一模型，表明METTL3与多核糖体的结合接近于5 '帽结合蛋白。METTL3耗尽会降低大量mrna亚群的翻译效率。 我们还发现了人类肿瘤样本的第一个m6A表转录组2。这为了解m6A在基因调控中的分子机制和作用提供了重要的线索，并帮助建立了表转录组和癌症领域。

  1. 林珊珊，崔志刚，杜萍，李志强，李志强，李志强，李志强。m6A甲基转移酶METTL3在人癌细胞中的表达。分子生物学杂志，2016,62,335-345。PMID: 27117702。PMC4860043。
  2. Choe J.， Lin S.， Zhang W.， Liu Q.， Wang L.， Ramirez-Moya J.， Du P.， Kim W.， Tang S.， Sliz P.， Santisteban P.， George R. E.， Richards W. G.， Wong k.k.， Locker N.， Slack F. J.， Gregory R. I.通过METTL3-eIF3h进行mRNA循环增强翻译并促进肿瘤发生。Nature 2018, 561, 556-560。PMID: 30232453。PMC悬而未决。

  3. 李军，Gregory R. Mining研究METTL3抑制剂抑制癌症。分子生物学Nat Struct Mol Biol 2021, 28 460-462。PMID: 34040230。PMC8197751。

  4. Orellana EA, Liu QD, Yankova E, Nelson MD, De Braekeleer E, Zhang W. Kim J, Aspris D, Sendinc E, Garyfallos D, Gu M, Ali R, Gutierrez A, Mikutis S, Bernardes G, Fischer E, Bradley A, Vassiliou A, Slack F, Tzelepis K, Gregory R. m7G修饰Arg-TCT tRNA驱动致癌转化。摩尔2021细胞。81年3323 - 3338。PMID: 34352207。PMC8380730。

  5. Ramírez-Moya J, Miliotis C, Baker AR, Gregory RI, Slack FJ, Santisteban P.细胞周期蛋白依赖激酶CDK13中adar1依赖的RNA编辑事件促进甲状腺癌特征。2021年摩尔癌症。115.PMID: 34496885。PMC8424981。

  6. 李军，Gregory R. Mining研究METTL3抑制剂抑制癌症。分子生物学Nat Struct Mol Biol 2021, 28 460-462。PMID: 34040230。PMC8197751。

  7. Orellana EA, Liu QD, Yankova E, Nelson MD, De Braekeleer E, Zhang W. Kim J, Aspris D, Sendinc E, Garyfallos D, Gu M, Ali R, Gutierrez A, Mikutis S, Bernardes G, Fischer E, Bradley A, Vassiliou A, Slack F, Tzelepis K, Gregory R. m7G修饰Arg-TCT tRNA驱动致癌转化。摩尔2021细胞。81年3323 - 3338。PMID: 34352207。PMC8380730。

  8. Ramírez-Moya J, Miliotis C, Baker AR, Gregory RI, Slack FJ, Santisteban P.细胞周期蛋白依赖激酶CDK13中adar1依赖的RNA编辑事件促进甲状腺癌特征。2021年摩尔癌症。115.PMID: 34496885。PMC8424981。

核糖核酸甲基化

我们开发了两种独立的新方法，MeRIP-Seq和TRAC-Seq，以单核苷酸分辨率分析m7G tRNA的甲基化组。我们鉴定了m7G修饰的tRNA亚群，发现metttl1 / wdr4介导的m7G tRNA甲基组是正常mRNA翻译和ESC自我更新和分化所必需的3。

  1. Lin S.， Liu Q.， Lelyveld V. S.， Choe J.， Szostak J. W.， Gregory R. I. metttl1 / wdr4介导的m7G tRNA甲基组在正常mRNA翻译和胚胎干细胞自我更新和分化中是必需的。分子细胞2018,71,244 -255。PMID: 29983320。PMC6086580。

  2. 刘淇，李国强。RNAmod:一个完整的mRNA修饰注释系统。核酸研究2019。47 (W1): W548-W555。PMID: 31147718。PMC6602476。

  3. 林森，刘强，蒋永忠，李国强。m7G修饰的traco - seq核苷酸分辨率分析。Nat Protoc 2019。14 3220 - 3242。PMID: 31619810

  4. 陈浩，顾玲，Orellana EA，王勇，郭杰，刘强，王磊，沈智，吴浩，李志强，邢勇，史勇。METTL4是一个调控RNA剪接的snRNA m6Am甲基转移酶。2020细胞Res。6 544 - 547。PMID: 31913360 PMC7264358

  5. 刘强，郎晓峰，李志强，等。基于信息学的RNA修饰分析方法。方法Mol Biol 2021。15 - 2298。PMID: 34085236。

  6. 崔军，刘强，陈建军，刘志强，刘建军，刘建军。m3C RNA修饰的hacseq -seq解析分析。核酸Res, 2021。49: e27。PMID: 33313824。PMC7969016。

  7. 熊晓霞，侯丽玲，李志强，李志强，李志强，李志强，李志强，李志强，李志强。人脑、肺、心脏和肌肉中m6A甲基化的基因调控机制。2021年自然麝猫。53 1156 - 1165。PMID: 34352207。

  8. Orellana EA, Siegal E和Gregory RI。tRNA失调和疾病。《自然评论遗传学》，2022年6月9日;在线先于印刷。PMID: 35681060

MicroRNA干细胞生物学

确定了控制miRNA生物发生/功能和干细胞多能性的途径。我们鉴定Trim71为干细胞特异性ago2相关蛋白，发现Trim71与miRNAs合作抑制Cdkn1a的表达，Cdkn1a是一种细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂，负调控G1-S转变1。因此，Trim71代表了一种促进ESC快速自我更新的新型“干性”基因。我们对ESCs中Ago2复合物的研究发现，Ago2蛋白不稳定，除非通过小rna结合，否则会被溶酶体快速降解，并发现共同伴侣Fkbp4/5是siRNA和miRNAs2装载Ago2所必需的。通过探索在ESC分化过程中miR-17~92的动态转录后调控机制，我们鉴定了一种新的miRNA生物发生中间体，称为前miRNA (pro-miRNA)3。Pri-miR-17~92采用RNA构象，选择性阻断微处理器。因此，发育调节的前miRNA加工是控制miRNA表达的关键步骤，解释了发育过程中miR-17~92表达的转录后控制，从而揭示了miRNA控制的新范式。在这一动态调控过程中，我们发现了一种中间的“平衡”多能状态，其特征是特定的mRNA和miRNA转录组，以及促进小鼠嵌合体的能力。isy1介导的miRNA调控对于建立naïve-primed转变所需的平衡多能性是必要和充分的，这为全球miRNA缺陷的早期胚胎致命性提供了解释4。

  1. Chang H.， Martinez N. J.， Thornton J. E.， Hagan J. P.， Nguyen K. D.和Gregory R. I. Trim71与microrna合作抑制Cdkn1a表达并促进胚胎干细胞增殖。自然通讯。2012,3:923。doi: 10.1038 / ncomms1909。PMID: 22735451。PMC3518406。
  2. 马丁内斯·n·J，张慧敏。共同伴侣Fkbp4/5控制Argonaute2的表达并促进RISC组装。RNA 2013, 11, 1583-93。PMID: 24049110。PMC3851725。
  3. 杜鹏，王丽萍，王丽萍，李志强，王丽萍，李志强，王丽萍。微处理器控制miR-17~92表达的生物起源步骤上游。2015年，162,885 -899。PMID: 26255770。PMC4537828。
  4. Du P.， Pirouz M.， Choi J.， Huebner A. J.， Clement K.， Meissner A.， Hochedlinger K.， Gregory R. I.由microrna控制的中间多能状态是幼稚到启动干细胞转化所必需的。细胞干细胞2018,22,851-64。PMID: 29804889。PMC5990487。

  5. 崔勇，吕旭，丁玲，柯玲，杨丹，齐勇，翁军，高光，杜萍，高瑞华，王军。胚胎胚层规格的全局miRNA剂量控制。2021年自然。593年602 - 606。PMID: 33953397。PMC8297444。
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