格里高利实验室

桥接RNA生物化学/分子生物学与干细胞研究

我们的专业研究项目将RNA生物化学/分子生物学和干细胞研究连接在一个激动人心的研究领域的前沿，该研究聚焦于microRNAs (miRNAs)、信使RNA (mRNAs)和长链非编码RNA (lncRNAs)的调控。我们在识别和表征干细胞生物学的关键分子和细胞机制方面做出了重要贡献，包括通过rna结合蛋白和多能因子LIN28调控let-7 miRNAs。多能性胚胎干细胞(ESCs)具有分化为任何特殊细胞类型的能力，对许多退行性疾病具有潜在的治疗价值。相对而言，我们对控制ESC生物学的转录后机制知之甚少。确定ESC自我更新和多能性所需的新的基因调控途径将定义ESC生物学的基础，并促进新的治疗方法有效操纵细胞命运。此外，ESCs为研究发育控制的基因调控途径提供了机会，并可应用生化、遗传学和细胞生物学的方法来阐明这些机制。

RNA生物发生和衰变途径

我们研究了RNA生物发生和衰变途径的改变如何导致人类疾病。直到最近，该实验室主要专注于肿瘤抑制因子(let-7)和致癌因子(miR-17~92) miRNAs在癌症中的调控。目前，我们正在扩大工作范围，包括影响RNA代谢的其他疾病基因和途径。我们的创新研究策略针对的是新的、未探索的和不太了解的领域。作为研究几种与疾病相关的rna结合蛋白和核糖核酸酶的先驱，该实验室具有独特的优势，有望取得基础性和突破性的发现。随着新的途径和致病RNA的识别，我们设计、开发和执行高通量小分子筛选分析，以识别新的类药物分子，可以恢复RNA的表达，作为一种可能的新的治疗方法。

基因调控与疾病中的RNA甲基化

在过去的30年里，人们做了很多工作来了解DNA甲基化和组蛋白修饰如何影响基因表达。许多催化这些表观遗传标记沉积(“书写器”)或去除(“擦除器”)的相关酶已经被鉴定出来，还有专门与某些染色质修饰结合的“阅读器”蛋白质。现在有广泛的证据表明表观遗传失调在癌症中，其中组蛋白和DNA修饰在肿瘤生长和生存中发挥关键作用。事实上，通过抑制DNA甲基转移酶(MTase)来改变DNA甲基化的药物在临床上被用于治疗各种恶性肿瘤。rna也受到各种转录后修饰的影响。例如，最近的研究报道n6 -甲基腺苷(m6A)是最丰富的mRNA修饰，调控mRNA的剪接、输出、稳定性和翻译。旨在定义整个转录组中RNA修饰并阐明单个修饰的分子和细胞功能的研究，引领了“表转录组学”这一新兴领域的出现。我们最近提供了第一个将表转录组与癌症联系起来的功能证据。这项工作为阐明表转录组在癌症中的分子和细胞机制的作用，以及确定药理甲基转移酶抑制剂，以开发靶向表转录组作为癌症治疗的新药物奠定了基础。

我们的目标是了解RNA甲基化在人类癌细胞、原发性肿瘤和小鼠模型中的作用，并建立适合于高通量筛选的分析方法，以识别这些途径的小分子抑制剂，作为一种新的癌症治疗策略。为实现这一雄心勃勃、开创性的目标，我们将围绕以下五个问题来指导新的战略方向。

1. mRNA甲基化如何调控mRNA表达?
2. mRNA甲基化在人类肿瘤中失调吗?
3. 什么机制可能会导致癌症中mRNA甲基化的改变?
4. 改变mRNA甲基化能促进肿瘤发生吗?
5. 我们能否识别小分子抑制剂来操纵癌症中的mRNA甲基化?

资金和支持

我们得到了国家卫生研究院——国家普通医学科学研究所(NIGMS)、国家癌症研究所(NCI)和国家精神卫生研究所(NIMH)的支持。