过去的试点项目奖励|概述
以下是曼顿中心试点项目奖的往届得主。点击这些名字来了解更多关于他们项目的信息。
致病结构变异鉴定及剪接缺陷矫正
下一代测序技术的进步彻底改变了遗传疾病的诊断;然而，仍然有很大一部分遗传疾病与因果突变无关，部分原因是用目前的测序技术和传统分析管道研究一些结构变异具有挑战性。这表明迫切需要专门的变异调用工具，以及长读或链接读测序方法来阐明基因组变异的全谱。我们建议对DNA变异的结构变异进行研究，这可能是大部分未解决的遗传病例的基础。我们将系统地识别致病结构变异，并描述它们对基因转录物的影响。这项研究将促进我们对结构变异作为孤儿病机制的重要性的理解，并将促进新的诊断和治疗方法的发展。
翻译解读诱导药物治疗遗传性视网膜疾病(IRDs)
该项目的中心是利用通读疗法来确定可能影响遗传性视网膜疾病(IRDs)的化合物，每种遗传性视网膜疾病都是一种孤儿病。通读是一种基于基因的治疗方法，用于治疗由过早终止密码子(ptc)突变引起的遗传病，该方法基于一项发现，即被称为TRIDs(转译通读诱导药物)的小分子，使翻译机制能够抑制无意义的密码子并扩展新生的肽链;因此，这些分子有助于全长蛋白质的合成。在与BCH转化实验室的合作中，Ambrosio博士计划从罕见的综合征性纤毛病(Bardet Biedl综合征，BBS)患者和健康对照组中，从皮肤来源的成纤维细胞和外周血单个核细胞中ebv转化的淋巴母细胞中创建患者特异性细胞系。这些存入银行的标本将作为细胞材料来测试她所选择的几种trid。在用TRIDs处理后，将评估mRNA、蛋白质和纤毛标记物的特异性功能测定。将BBS受试者和对照组的结果进行比较，以证明蛋白质转录的恢复是一个成功的通读过程。
儿童神经障碍
小脑是大脑的一部分，它控制我们的运动系统，使我们的动作精确、协调。它也与认知功能有关。小脑障碍通常伴有严重的运动障碍，并可伴有智力障碍，从而给受影响的个人及其家庭带来重大负担。有许多遗传条件会影响小脑的正常发育，但许多致病基因仍未确定。这个研究项目的目的是进一步我们正在进行的工作，以确定新基因导致小脑畸形时突变。我们将招募患有小脑畸形的个人和家庭，并使用高通量DNA测序对他们的基因组进行测序。一旦我们确定了致病基因突变，我们的目标是从受影响个体的血细胞中产生诱导多能干细胞(iPSCs)。尽管iPSCs来源于非神经元细胞，但它具有分化成神经元的能力，因此我们可以研究来自个体的神经元细胞，这些个体有兴趣突变。我们打算研究与正常细胞相比，这些具有特定突变的细胞如何增殖和表达不同的基因集。我们希望这项研究能够为更多的小脑畸形儿童提供准确的遗传诊断，从而为他们的家庭提供更好的遗传咨询。 In addition, we envision an expanded understanding of the biological mechanisms of these disorders, and, ultimately, pathways to novel therapeutic strategies.
研究一种诊断烟雾和其他脑血管/神经外科疾病的新方法
烟雾病是一种罕见的导致中风的疾病，在美国约有一百万分之一的人患有此病。主要的血管，即颈内动脉，随着时间的推移会变窄，导致流向大脑的血液减少。如果不及时治疗，这种狭窄最终会导致中风和死亡(5年内66-90%的患者死亡)。虽然手术可以显著降低这种风险(降低到-4%)，但临床医生面临的一些问题显著限制了他们有效治疗患者的能力。首先，在中风发生前很难发现晚期烟雾病。第二，烟雾在几个不同的人群中出现，有时是唯一的问题(烟雾病)，有时与其他疾病(烟雾综合征)有关。目前尚不清楚这些不同人群是否表现出不同的疾病严重程度或对治疗的反应不同。第三，越来越多地使用脑成像研究也导致了烟雾病诊断不明确的情况，或当疾病非常早期和无症状时，使治疗决策复杂。临床医生需要更好的工具来确定烟雾何时出现，并帮助指导治疗决策。该项目假设，所有类型的烟雾病都有一个共同的过程——在大脑缺乏血液供应的情况下，新血管的招募和生长——而这个过程是由一种关键分子netrin-1调节的。 Netrin-1 is a secreted protein originally discovered in the developing brain, which exerts its effects through a specific panel of effector molecules. We propose that these molecules can be detected noninvasively in the urine and used as biomarkers. Our experiments aim to demonstrate how these urinary biomarkers can be used as a novel method to improve the diagnosis, prognosis and therapy of patients with moyamoya.
静脉畸形(VM):确定治疗靶点静脉畸形发展的小鼠模型
静脉畸形(VM)是指特殊的血管异常中心最常见的畸形。vm出现在儿童中，通常是有问题的和毁容的。虚拟机病变由变宽、形状异常的静脉组成。目前尚无靶向治疗方法，对VM的治疗也非常有限，仅包括硬化疗法和重建手术。治疗后，病变常复发。本项目提出建立小鼠VM模型，帮助我们确定异常静脉通道形成的机制。我们的最终目标是测试和发现新的有效的治疗方法，以正常化病理性VM血管，并避免疾病的反弹。
转铁蛋白1在淋巴细胞活化和血清学记忆中的作用
一个完整的免疫系统依赖于免疫细胞之间和细胞内部的分子信号来有效地保护宿主免受感染。人体免疫缺陷是免疫系统无法对感染原或疫苗作出适当反应的疾病，导致可能致命的复发感染。我们已经发现了首例由转铁蛋白受体1基因突变引起的人类免疫缺陷(TfR1)，一种已知对将铁输入细胞很重要的受体。有这种突变的患者会在鼻窦和肺部反复感染，无法形成持久的免疫反应。我们可以通过添加一种可穿透细胞的铁绕过缺陷来纠正部分(但不是全部)免疫缺陷TfR1．这表明,TfR1在免疫系统中除了铁元素之外还有其他作用。因此，我们提出了一个新的模型TfR1作为一种受体，在激活免疫细胞方面具有双重作用:铁输入和分子信号。我们将制作这种疾病的小鼠模型，以研究导致这种免疫缺陷的具体缺陷。这些研究将确定这种突变是如何发生的TfR1导致这种疾病的原因并演示如何TfR1对正常免疫反应的形成很重要在确定…的贡献时TfR1对于正常的免疫反应，这些研究可能为疫苗开发找到新的方法。
WNK1/HSN2:一种新的感觉转导激酶调节因子在先天性疼痛和温度不敏感的孤儿病中突变
丝氨酸-苏氨酸激酶WNK1的独特之处在于其编码基因(PRKWNK1)的两种不同亚型的突变会导致不同的孤儿病，强调了该基因对人类生理的重要和多样化的作用1。十年前，主要表达于肾脏的WNK1亚型突变在一种罕见的盐敏感性高血压遗传病中被检测到，称为假醛固酮增多症2型(PHA2)。通过对这种疾病的小鼠模型的研究，使得这种疾病的分子特征成为可能，这为了解WNK1的功能提供了帮助，有助于改善PHA2患者的诊断和治疗，也确定了WNK1作为一个新的潜在靶点，用于开发一种面向普通人群的新型抗高血压药物。最近，在另一种孤儿病，遗传性感觉和自主神经病变2型(HSAN2)中发现了WNK1的另一种亚型(称为“WNK1/HSN2”)的突变。该病是一种儿童早期发病的破坏性神经病变，其特征是对疼痛、温度和触觉的感觉逐渐减弱，导致手/脚溃疡，通常需要截肢。目前，HSAN2的发病机制尚不清楚，也无根治方法。有趣的是，WNK1/HSN2只在脊髓和周围神经系统表达;然而，上游调控因子、下游分子靶点以及WNK1/HSN2突变致病的机制仍然未知。在WNK1/HSN2中含有致病突变的HSAN2小鼠模型将是测试疾病发病机制的不同模型以及评估未来治疗方法的有价值的工具。我们现在有了这样一个模型，并希望通过一系列的组织病理学、神经行为学和电生理分析来详细描述它，以努力开发一个HSAN2的小鼠模型。 We anticipate this work will shed light into the normal function of WNK1/HSN2 and help define the molecular pathogenesis of HSAN2 to provide a basis for rational therapeutic intervention. Moreover, insights from these studies may benefit other more common neuropathies with similar characteristics as HSAN2, such as diabetic, HIV- and Hepatitis C-related neuropathies, as well as other complex pain syndromes.
从RAG1介导的原发性免疫缺陷的分子机制到基因修正
原发性免疫缺陷(PID)包括一组影响免疫系统发育和功能的遗传疾病。特别是，RAG基因的缺陷会导致一些最严重的pid形式，导致反复和严重的感染和无法生长。病情较轻的患者可能出现自身免疫和器官损伤，从而显著降低生活质量和缩短寿命。我们将使用一种新的分析方法来研究导致RAG缺陷临床表现变化的细胞和分子基础。RAG缺乏症的治疗以骨髓移植为基础，但死亡率和长期并发症仍然是一个重大问题。基因疗法已经成功地用于治疗一些严重形式的PID，但是在一些患者中观察到白血病，这是正常基因插入到基因组的危险区域的结果。我们将使用人体的细胞模型RAG1缺乏研究工程蛋白特异性靶向的能力RAG1基因和允许修正的基因错误。如果成功，这将代表着为严重的PID形式开发定制治疗的重要一步。
鄂舍综合征小鼠体内功能的抢救
鄂榭综合征是一种无法治愈的罕见遗传性疾病，可导致耳聋和失明。描述了三种临床亚型(型1、型2和型3)。USH1是最严重的一种，会导致严重的耳聋和出生时的平衡障碍，以及逐渐的视力丧失，导致青春期前失明。USH1包括一个由五个基因组成的家族，它们在内耳和眼睛的感觉细胞中相互作用并发挥重要的功能作用。其中一个核心人物，USH1C编码一种名为Harmonin的蛋白质，这种蛋白质位于内耳感觉细胞的声音和平衡感知结构中。对于这个项目，我将开始开发Usher综合征的治疗策略。我用的是聋子和瞎子老鼠它们携带的和谐音蛋白突变与一个大家族中的USH1C病人。我建议用基因疗法的方法，通过引入和谐蛋白的正确DNA序列来修复内耳的感觉细胞。首先，我将检查基因治疗方法在细胞水平上恢复声音和平衡敏感性的能力。如果成功，我将把基因疗法引入活小鼠，并尝试恢复耳聋和眩晕小鼠的听力和平衡功能。
利用肌肉营养不良的鱼模型发现治疗药物
肌肉营养不良症是一组异质性的遗传疾病，目前有新兴的治疗方法。尽管有了这些进步，但只有少数小分子可以改变肌肉疾病。斑马鱼是一个很好的模型，可以用来测试小分子，这些小分子可以改变活生物体的疾病进展。我们的实验室和合作者有一些很好的人类肌肉营养不良症的鱼模型。由于肌肉膜蛋白、肌肉细胞外基质和肌肉细胞内蛋白的基因突变，每种鱼都有明确的肌肉表型。1) Sapje和Sapje -like鱼是dystrophin基因突变的DMD的模式鱼2)dysstroglycan deficiency鱼是dystrophin病的模式鱼。肌营养不良蛋白是一种肌肉膜蛋白，由α-和β-肌营养不良蛋白组成，与肌营养不良蛋白和细胞外层粘连蛋白相互作用3)层粘连蛋白α2突变鱼是先天性肌营养不良1A (MDC1A)．层粘连蛋白α2基因表达于骨骼肌基底膜，并被证实与α-营养不良聚糖结合。我们已经用两个DMD模型鱼sapje和sapje-like fish成功筛选了三个库。通过这种化学物质筛选，我们已经确定了14种候选化学物质，它们具有部分恢复肌肉正常的能力。这项提案的目标是测试这些已经被批准用于人类的潜在治疗性小分子，以确定是否有任何小分子可以改善人类肌肉萎缩症斑马鱼模型的肌肉退化。我们还将使用每两条额外的斑马鱼模型来寻找可能是正确的新小分子。
Wiskott-Aldrich基因治疗后免疫重建的分子和蛋白质组学分析
维斯科特-奥尔德里奇综合征(WAS)是一种罕见的疾病，从出生起就影响男孩。负责WAS的基因会导致许多不同血细胞类型的缺陷。患有WAS的男孩血小板过低，易发生危及生命的出血，免疫问题易发生严重感染，以及自身免疫性疾病，如对血细胞的免疫攻击，炎症性肠病和血管炎。由于血细胞是受WAS影响的唯一部位，这种疾病可以通过骨髓或其他血细胞移植(也称为造血细胞移植或HCT)治愈。HCT最好是在匹配的供体中进行，但许多患WAS的男孩缺乏匹配的供体。此外，HCT可能导致严重的并发症，如移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种来自供体的免疫细胞攻击患者身体的综合征。在接受HCT的WAS男孩中，有多达25- 50%的人无法存活。我们已经开展了一项基因疗法(GT)试验，治疗5名患有WAS的男孩，他们缺乏匹配的供体或有其他高风险特征。病人自己的骨髓将被一种特殊工程病毒处理，将正常的WAS基因插入骨髓细胞的一部分。“基因校正”的骨髓细胞被还给病人; in this way even a patient who doesn’t have a matched donor can have a transplant, using his own cells, and avoiding GVHD. While avoiding GVHD is a clear advantage of GT, GT could have disadvantages compared to allo-HCT. Because the virus can only correct a portion of the bone marrow cells, WAS patients after GT will inevitably have a mixture of normal and abnormal blood cells after the procedure, whereas most WAS patients after allo-HCT have 80-100% of donor-derived, normal blood cells. Whether a partial correction of blood cells will be enough to keep the WAS patient safe from life-threatening infection or autoimmunity is not known. We wish to take extra blood samples from the 5 patients to be enrolled on the WAS GT trial and use these to do detailed, cutting edge immune analysis, comparing to blood samples from 5 WAS allo-HCT patients. These studies will allow us to learn which blood cell types have improved number and function after GT as well as the quality and timing of that improvement. Ultimately we hope to understand whether GT is effective as a treatment compared to allo-HCT and why it is or is not.
镰状细胞性贫血和地中海贫血的基因治疗:一项转译研究
由血红蛋白异常(负责体内氧气运输的蛋白质)引起的疾病是一个重大的健康挑战。事实上，患有镰状细胞性贫血等疾病的人，其生活质量和全球预期寿命都大幅下降。目前，除了骨髓移植之外，还没有针对这些疾病患者的治疗方法，骨髓移植会导致严重的副作用，并导致很高的死亡风险。在我们的研究中，我们将研究我们是否可以增加胎儿血红蛋白(称为γ -球蛋白)的存在，它通常存在于产前，并通过作用于一种名为BCL11A．这种蛋白质参与了从产前(γ -)珠蛋白到成年(β -)珠蛋白的转换。我们将会影响BCL11A使用基因疗法。我们试图确定这种干预是否会导致所需的珠蛋白切换而不对细胞产生显著毒性。基因疗法可能是治疗儿童和成人血红蛋白异常的一种创新方法，并为其他罕见和孤儿病提供了模式。
斑马鱼模型TSC/LAM进展的血管解剖
结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传病，可在子宫内或婴儿期因2个基因突变(TSC1，TSC2)一起发挥作用。TSC儿童随着年龄增长有多种系统缺陷，包括神经障碍和一些良性肿瘤的易感性。在这些肿瘤中，有一种罕见的肾肿瘤见于5到6岁的TSC儿童。在一般人群中，这些肿瘤发生在58岁左右。一个主要的并发症是这些肿瘤高度血管化并可能破裂。然而，早期切除肿瘤也会导致肾脏功能丧失，因此幼童需要透析或肾移植。最近，在另一种名为LAM的罕见疾病中也发现了相同基因的突变，这种疾病多为年轻女性。他们被诊断为肺功能下降，但也经常有与TSC儿童相同的良性肾脏肿瘤。这两种疾病的一个共同点是，这些Tsc1/2基因的突变导致mTOR激酶活性过度活跃，影响多种细胞类型。我对这项研究的假设是，这些突变也增加了血管内皮生长因子的水平，这是一种强有力的血管形成刺激物。 Through this common ability to increase nutrient and oxygen to benign tumors, these tumors continue to enlarge and threaten organ function. This proposal uses the zebrafish as a model system to investigate these ideas. The zebrafish embryo is transparent and blood vessels can be clearly visualized. By altering the levels of mTOR kinase activity and VEGF levels, we hope to further our understanding of the mechanisms common to both TSC and LAM and provide insights into potential earlier intervention.
建模综合征肝母细胞癌
儿童肝肿瘤肝母细胞瘤发生在三种罕见的儿童综合征中，肿瘤与相应的遗传和表观遗传病变有关。即，园丁综合征中的Wnt通路激活，Beckwith-Weideman综合征(BWS)中11p15位点印迹缺失(LOI)和/或杂合性缺失(LOH)， Li-Fraumeni综合征中的p53 LOH均与肝母细胞瘤相关。基于基因表达谱和组织病理学，不同的临床亚型肝母细胞瘤已被报道。虽然手术切除和化疗对某些患者的预后是治愈的，但对于那些残留疾病的患者，复发的疾病管理不善。目前的主要假设是，复发疾病与突变和/或起始突变的细胞起源有关。我们建议通过结合人类肿瘤的表观基因组分析和在小鼠模型中的发育遗传分析来验证这一假设。我们的方法将使用条件小鼠遗传学和定制的小鼠胚胎干细胞模型，利用三种罕见综合征中发生的突变组合生成新的动物模型。目前的肝母细胞瘤小鼠模型依赖于化学诱导，或强迫癌基因过表达，这些癌基因与肝母细胞瘤没有直接关系。因此，需要一个更精确的动物模型来忠实地再现在复发肿瘤中发现的遗传和表观遗传病变。由于我们对这些罕见肿瘤的遗传和表观基因组病变的知识只集中在这三个已知的途径上，我们将采用基于序列的方法来确定肿瘤全基因组的DNA甲基化。 This study will also leverage a Department of Pathology effort to characterize novel mutations using a mutational hotspot screen, "OncoMap." Together, these approaches will define new molecular characteristics of hepatoblastoma, and assess the developmental consequences of the three primary causative mutations on hepatic differentiation and tumorigenesis.
软骨分化瘤病的分子和遗传模型的建立
软骨肿瘤综合征是一种罕见的骨骼疾病，其特征是在儿童时期发展为多个良性软骨骨肿瘤，通常具有显著的发病率和发展为软骨肉瘤的风险。肿瘤可在骨表面形成，如常染色体显性多发性骨软骨瘤综合征(MO)，或在骨内形成，如非遗传性Ollier和Maffucci综合征。一种非常罕见的常染色体显性综合征，异软骨细胞瘤病(MC)，形成表面和髓内肿瘤。这些综合征中的软骨肿瘤发生在关节附近，被认为是调节生长板的信号通路突变的结果。此前只知道MO的遗传学，而所有这些综合征的起源细胞和发生肿瘤的机制仍不清楚。我们最近发现杂合子功能缺失(无意义，移码，剪接)突变PTPN11在19个MC家族中的10个中使用连锁分析结合多重靶向基因组捕获和测序。PTPN11编码SHP2一种酪氨酸磷酸酶，在受体酪氨酸激酶信号转导中很重要。初步实验表明，截断的突变肽不会产生，野生型等位基因的丢失可能是肿瘤形成所必需的。本研究将建立MC的分子和遗传模型，展示肿瘤形成的遗传要求、肿瘤发生的分子信号事件以及这些肿瘤的细胞来源。研究将在MC患者切除的肿瘤上进行，尽管其基础将是生成几个有信息的小鼠模型。MC的研究将可能产生对骨骼生长和调节的新认识，这将对骨骼发育不良和肿瘤的研究很重要。最终，一个关键的信号通路可能被确定，可以通过药理学操作来生物控制肿瘤，避免MC患者的复发手术，残疾和发展软骨肉瘤的风险。
RNA调节网络在结节性硬化中的作用
结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传病，可引起癫痫、智力迟钝、自闭症和全身良性肿瘤。细胞的主要功能之一TSC1/TSC2复合物是通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径来限制蛋白质合成和调节细胞大小。通过小鼠模型和神经元培养，我们已经证明Tsc1而且Tsc2基因在轴突规范、引导和髓鞘形成中起着至关重要的作用(Choi等人，基因Dev 08;Nie et al.， Nat Neurosci 10;Meikle et al.， J Neurosci 08)。此外，我们已经证明TSC患者的白质连通性异常与我们在TSC缺陷小鼠模型中检测到的异常相似(Krishnan等人，儿神经10)。虽然我们在理解TSC/mTOR通路在神经元中的作用方面取得了重大进展，但TSC/mTOR调节神经元结构和功能的分子机制仍不清楚。我们最近开始研究TSC/mTOR通路与另一种调节蛋白质合成的细胞机制:miRNAs之间的关系。它们在突触上的作用，调节大量基因的能力和修饰单基因缺陷的发病机制都增加了有趣的可能性，即miRNAs可能在神经发育障碍的发病机制中发挥作用。在我们的初步数据中，我们开始检查tsc缺陷神经元中的miRNA谱，发现当Tsc2被敲除时，两种microrna的表达增加。在这里，我们打算进一步研究miRNAs在TSC中的作用。我们有两个具体的目标: To identify and characterize microRNAs regulated by TSC/mTOR pathway in rodent neurons, and 2. To test whether the changes in the expression of miRNAs are found in TSC patient peripheral blood samples. Beyond, providing insight into the pathophysiology of tuberous sclerosis, our experiments may also have implications for other diseases in which mTOR pathway is hyperactive such as FXS, PTEN hamartoma syndrome, and neurofibromatosis as well as non-syndromic neurodevelopmental disorders.
利用多能干细胞建立先天性骨髓衰竭综合征模型
某些遗传疾病会在体内引起广泛的疾病，但儿童早期患病和死亡的主要原因是血液系统的衰竭。我们希望通过“时钟倒转”来研究这些遗传性血液病——使用干细胞生物学的新技术，从遗传性血液病患者身上提取皮肤细胞，并使它们恢复到胚胎状态，在这种状态下，它们重新获得形成体内任何类型细胞的能力。我们相信，研究这个回到胚胎样状态的过程，然后观察细胞如何发育成不同的组织(血细胞、肌肉、神经等)，将有助于更好地理解携带这些致病突变的细胞到底出了什么问题。我们希望通过这项工作获得的知识将为患有遗传性血液疾病的患者提供创新的疗法——使用新的药物，甚至可能是自己的细胞，并将有助于为患有其他罕见疾病的患者制定类似的策略。
斑马鱼模型TSC/LAM进展的血管解剖
结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传病，可在子宫内或婴儿期因2个基因突变(TSC1，TSC2)一起发挥作用。TSC儿童随着年龄增长有多种系统缺陷，包括神经障碍和一些良性肿瘤的易感性。在这些肿瘤中，有一种罕见的肾肿瘤见于5到6岁的TSC儿童。在一般人群中，这些肿瘤发生在58岁左右。一个主要的并发症是这些肿瘤高度血管化并可能破裂。然而，早期切除肿瘤也会导致肾脏功能丧失，因此幼童需要透析或肾移植。最近，在另一种名为LAM的罕见疾病中也发现了相同基因的突变，这种疾病多为年轻女性。他们被诊断为肺功能下降，但也经常有与TSC儿童相同的良性肾脏肿瘤。这两种疾病的一个共同点是它们的突变Tsc1/Tsc 2基因导致mTOR激酶活性过度活跃，影响多种细胞类型。这项研究的假设是，这些突变也增加了血管内皮生长因子的水平，血管内皮生长因子是一种强大的血管形成刺激物。通过这种为良性肿瘤增加营养和氧气的共同能力，这些肿瘤继续扩大并威胁器官功能。本提议以斑马鱼为模型系统来研究这些想法。斑马鱼胚胎是透明的，血管可以清晰可见。通过改变mTOR激酶活性和VEGF水平，我们希望进一步了解TSC和LAM共同的机制，并为潜在的早期干预提供见解。
先天性西伯利亚母细胞性贫血的分子遗传学
人体大量使用铁来制造血红素，血红素是红细胞(rbc)中血红蛋白中的一种分子，可以结合氧气并将其输送到组织中。血红素的合成部分发生在细胞内的线粒体间室。在一种罕见的遗传病——先天性铁母细胞性贫血(CSAs)中，铁在线粒体中沉淀，损害了红细胞的生成。有时，导致这种异常的缺陷是参与血红素合成的一种蛋白质的突变，但在40%以上的CSA病例中，这种疾病的遗传基础尚不清楚。因此，许多可能从针对疾病遗传原因的治疗中受益的患者无法获得这种可能性。该建议的主要目的是通过应用分子遗传技术在大量的CSA患者DNA库中识别新的CSA病因。
FSGS中WT1基因靶点的发现
局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)是一种导致终末期肾病(ESRD)的严重疾病，患者依赖透析或肾移植，这两种方法都是不完善的解决方案，伴随着显著的发病率和死亡率。据估计，美国的总体患病率约为7万人，其中约有2万人因FSGS而患有ESRD。其中包括儿童和成人。寻找治疗FSGS的新方法是医学界公认的最大挑战之一。我们的研究旨在了解FSGS中肾脏损伤是如何发生的，最终目标是这项研究将转化为新的治疗方法，以防止肾脏不可逆的损伤，并避免进展到透析和移植。
脑海绵体畸形相关基因的细胞功能研究
脑海绵状畸形(CCMs)是起源于中枢神经系统的血管病变。它们表现为位于大脑和/或脊髓的畸形血管缠结。这些扩张的、不规则形状的小血管(毛细血管)通常表现出典型的蜂窝状图案。尽管大多数在生命的第二个或第三个十年前是无症状的，但它们也可能在儿童中被检测到，从而产生毁灭性的临床后果。由于病变内血管急剧扩张，血管壁脆弱，也缺乏支撑组织。由于这个原因，它们容易出血，在显微镜下观察时表现为充满血液的大洞穴(因此，也被称为海绵状血管瘤或海绵状血管瘤)。与以突然破裂和急性临床影响为特征的动脉瘤不同，CCM的特征是缓慢出血或渗出。超过30%的这些病变患者最终会出现从癫痫发作或出血性中风到严重神经功能缺损的症状。通过对遗传形式的研究，有三个基因的突变与这种疾病有关。mbly实验室使用斑马鱼来模拟人类心血管疾病，我已经确定并表征了斑马鱼突变体，其中两个CCM基因(CCM1而且CCM2分别在斑马鱼)。此外，通过对第三种斑马鱼突变体表型难以区分的分析，mbly博士已经确定了该基因，这是一种跨膜分子，是CCM途径的新成分。mable实验室将使用斑马鱼模型来描述这些蛋白质的细胞功能。此外，他们还将识别Heg蛋白下游的分子，这些分子参与了斑马鱼模型中CCM缺陷的形成。这种方法将有助于确定CCM非手术治疗的新靶点。
左侧先天性心脏病新基因的鉴定与鉴定
儿童心脏畸形的很大一部分是由遗传引起的。我们才刚刚开始发现这些遗传原因是什么。一种影响左心脏的心脏畸形在一个家庭中经常出现不止一次，其严重程度从轻微到致命，无需手术干预。虽然我们所有人的DNA中都有不会导致疾病的重复，但偶尔遗传物质的重复会导致医疗问题。在我们的机构有两个左心畸形儿童的案例，他们有一个基因复制(额外的遗传物质)，我们认为这导致了他们的心脏缺陷。在每个复制区域内都有几十个基因，我们相信其中一些基因对心脏的正常发育一定很重要。我们将研究左心缺陷儿童的心脏组织，看看与健康心脏组织相比，这两个区域的基因是否有更多或更少的表达。我们将确定，在患有心脏畸形的儿童中表达不同的基因突变是否会导致更大数量先天性心脏病儿童的心脏病。我们希望，通过更好地了解心脏畸形的遗传原因，将会有更好的诊断、治疗和疾病管理，最终目标是在第一次预防心脏畸形。
本页最后更新于2020年11月25日。