2011年试点项目奖励|概述
Gwenaelle Geleoc博士
鄂舍综合征小鼠模型内功能的恢复
Usher综合征(USH)是一种不可治愈的罕见遗传性疾病，可导致耳聋和失明。已描述了三种临床亚型(1型、2型和3型)。USH1是最严重的一种亚型，出生时具有严重的耳聋和平衡障碍，进行性视力丧失导致青春期前失明。USH1包括一个由五个基因组成的家族，它们在内耳和眼睛的感觉细胞中相互作用并发挥重要的功能作用。USH1C是核心参与者之一，它编码一种名为Harmonin的蛋白质，这种蛋白质位于内耳感觉细胞的声音和平衡感知结构中。对于这个项目，我将开始制定Usher综合征的治疗策略。我将使用在ushh1n1患者大家族中发现的携带相同和谐蛋白突变的聋子和盲鼠。利用基因疗法，我建议通过引入和谐蛋白的正确DNA序列来修复内耳的感觉细胞。首先，我将研究基因治疗方法在细胞水平上恢复声音和平衡敏感性的能力。如果成功，我将把这种基因疗法引入活小鼠，并尝试恢复耳聋和头晕小鼠的听力和平衡功能。
Genri Kawahara博士
利用鱼类肌肉营养不良模型发现治疗药物
肌肉营养不良症是一组异质遗传疾病，现在有新兴的治疗方法。尽管有这些进步，但只有少数小分子可以改变肌肉疾病。斑马鱼是一种很好的模型，可以用来测试可以改变活生物体疾病进展的小分子。我们的实验室和合作者有一些很好的人类肌肉营养不良的鱼模型。由于肌肉膜蛋白、肌肉细胞外基质和肌肉细胞内蛋白的基因突变，每条鱼都有明确的肌肉表型。1) Sapje和Sapje样鱼是dystrophin基因突变的DMD模型鱼2)Dystroglycan deficient鱼是dystroglynonopathy的模型鱼。Dystroglycan是一种由α-和β-dystroglycan组成的肌膜蛋白，与dystrophin和细胞外层粘连蛋白相互作用。3)层粘连蛋白α2突变鱼是先天性肌肉营养不良1A (MDC1A)的模型鱼。层粘连蛋白α2基因在骨骼肌基底膜中表达，并已被证明与α-营养不良聚糖结合。我们已经成功筛选了三个库使用两个DMD模型鱼，sapje和sapje样鱼。通过这种化学物质筛选，我们已经确定了14种候选化学物质，它们显示出了部分恢复肌肉正常的能力。 The goal of this proposal is to test these potentially therapeutic small molecules already approved for use in humans to determine if any can ameliorate muscle degeneration in zebrafish models of human muscular dystrophy. We will also use each two additional model zebrafish to look for new small molecules which might be corrective.
Sung-Yun Pai，医学博士
Wiskott-Aldrich基因治疗后免疫重建的分子和蛋白质组学分析
维斯科特-奥尔德里奇综合征(WAS)是一种罕见的疾病，从出生起就影响男孩。负责WAS的基因会导致许多不同血细胞类型的缺陷。患有WAS的男孩患有低血小板，易发生危及生命的出血，免疫问题易发生严重感染，以及自身免疫性疾病，如对血细胞的免疫攻击，炎症性肠病和血管炎。因为血细胞是身体中唯一受WAS影响的部分，这种疾病可以通过骨髓或其他血细胞移植(也称为造血细胞移植或HCT)来治愈。在供体匹配良好的情况下进行HCT效果最好，但许多患有WAS的男孩缺乏匹配良好的供体。此外，HCT可能导致严重的并发症，如移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种来自供体的免疫细胞攻击患者身体的综合征。多达25-50%的WAS患儿接受HCT后无法存活。我们已经开展了一项基因治疗(GT)试验，治疗5名患有WAS的男孩，他们缺乏匹配的供体或具有其他高风险特征。病人自己的骨髓将用一种特殊工程病毒进行处理，将正常的WAS基因插入骨髓细胞的一部分。“经过基因校正”的骨髓细胞被送回患者体内; in this way even a patient who doesn’t have a matched donor can have a transplant, using his own cells, and avoiding GVHD. While avoiding GVHD is a clear advantage of GT, GT could have disadvantages compared to allo-HCT. Because the virus can only correct a portion of the bone marrow cells, WAS patients after GT will inevitably have a mixture of normal and abnormal blood cells after the procedure, whereas most WAS patients after allo-HCT have 80-100% of donor-derived, normal blood cells. Whether a partial correction of blood cells will be enough to keep the WAS patient safe from life-threatening infection or autoimmunity is not known. We wish to take extra blood samples from the 5 patients to be enrolled on the WAS GT trial and use these to do detailed, cutting edge immune analysis, comparing to blood samples from 5 WAS allo-HCT patients. These studies will allow us to learn which blood cell types have improved number and function after GT as well as the quality and timing of that improvement. Ultimately we hope to understand whether GT is effective as a treatment compared to allo-HCT and why it is or is not.
大卫·威廉姆斯，医学博士
镰状细胞性贫血和地中海贫血的基因治疗:一项转化研究
由异常的血红蛋白(负责体内氧气运输的蛋白质)引起的疾病是一个重大的健康挑战。事实上，患有镰状细胞性贫血等疾病的人的生活质量和全球预期寿命显著降低。目前，除了骨髓移植之外，没有治疗这些疾病的方法，骨髓移植会导致严重的副作用，并导致高死亡率。在我们的研究中，我们将研究是否可以通过作用于BCL11A蛋白质来增加胎儿血红蛋白(称为γ -红蛋白)的存在，并降低异常血红蛋白浓度，通常存在于产前生活中。这种蛋白质参与了从产前(γ -)球蛋白到成年(β -)球蛋白的转换。我们将使用基因疗法来影响BCL11A的水平。我们试图确定这种干预是否会导致所需的球蛋白开关而对细胞没有明显的毒性。基因疗法可能是一种治疗儿童和成人血红蛋白异常的创新方法，并为其他罕见和孤儿疾病提供了一个模型。