2009年试点项目奖
Suneet Agarwal，医学博士
利用多能干细胞建立先天性骨髓衰竭综合征模型
某些遗传疾病会在人体内引起广泛的疾病，但儿童早期患病和死亡的主要原因是血液系统的衰竭。我们希望通过“倒转时钟”来研究这些遗传性血液病——利用干细胞生物学的新技术，从遗传性血液病患者身上提取皮肤细胞，并使它们恢复到胚胎状态，在这种状态下，它们重新获得在体内形成任何类型细胞的能力。我们相信，研究这个回到胚胎样状态的过程，然后观察细胞如何发育成不同的组织(血细胞、肌肉、神经等)，将有助于更好地理解携带这些致病突变的细胞究竟出了什么问题。我们希望通过这项工作获得的知识将为患有遗传性血液病的患者提供创新的治疗方法——使用新的药物，甚至可能是自己的细胞，并将有助于为患有其他罕见疾病的患者制定类似的策略。
Joanne Chan博士
斑马鱼TSC/LAM进展的血管解剖
结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex, TSC)是一种罕见的遗传性疾病，可在子宫内或婴儿期诊断，原因是2个共同功能的基因(TSC1, TSC2)发生突变。TSC儿童有多种系统缺陷，包括神经障碍和随着年龄增长易患一些良性肿瘤。在这些肿瘤中有一种罕见的肾肿瘤，见于5-6岁的TSC儿童。在一般人群中，这些肿瘤发生在58岁左右。一个主要的并发症是这些肿瘤高度血管化并可能破裂。然而，早期切除肿瘤也会使肾脏功能丧失，因此年幼的儿童将需要透析或肾移植。最近，在另一种名为LAM的罕见疾病中也发现了相同基因的突变，这种疾病的主要患者是年轻女性。他们被诊断为肺功能下降，但也经常与TSC儿童患有相同的良性肾肿瘤。这两种疾病的一个共同方面是，这些Tsc1/2基因的突变导致过度活跃的mTOR激酶活性，影响许多细胞类型。这项研究的假设是，这些突变也增加了血管内皮生长因子的水平，这是一种强有力的血管形成刺激剂。 Through this common ability to increase nutrient and oxygen to benign tumors, these tumors continue to enlarge and threaten organ function. This proposal uses the zebrafish as a model system to investigate these ideas. The zebrafish embryo is transparent and blood vessels can be clearly visualized. By altering the levels of mTOR kinase activity and VEGF levels, we hope to further our understanding of the mechanisms common to both TSC and LAM and provide insights into potential earlier intervention.
Mark D. Fleming，医学博士，哲学博士
先天性西伯利亚母细胞性贫血的分子遗传学研究
人体主要利用铁来制造血红素，血红素是红细胞中血红蛋白中的一种分子，它能结合氧气，并将氧气输送到组织中。血红素的合成部分发生在细胞内的线粒体区室。在一种罕见的遗传性疾病中，称为先天性铁母细胞性贫血(cas)，铁沉淀在线粒体中，损害红细胞的产生。有时，导致这种异常的缺陷是参与血红素合成的蛋白质的突变，但在40%以上的CSA病例中，这种疾病的遗传基础尚不清楚。因此，许多可能受益于针对疾病遗传原因的治疗的患者没有这种可能性。这项提议的主要目的是通过应用分子遗传学技术，从CSA患者DNA的大型储存库中鉴定CSA的新病因。
Jordan Kreidberg，医学博士
WT1基因在FSGS中的靶点发现
局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)是一种导致终末期肾病(ESRD)的严重疾病，患者依赖透析或肾移植，两者都是不完善的解决方案，并伴有显著的发病率和死亡率。据估计，美国的总体患病率约为7万人，大约有2万人因FSGS而患有ESRD。这些人包括儿童和成人。寻找FSGS的新治疗方法是医学界公认的巨大挑战之一。我们的研究旨在了解FSGS中肾脏损伤是如何发生的，最终目标是这项研究将转化为新的治疗方法，以防止对肾脏的不可逆损伤，并避免进展到透析和移植。
John D. Mably博士
脑海绵体畸形相关基因的细胞功能特征
脑海绵状畸形(CCMs)是一种起源于中枢神经系统的血管病变。它们表现为位于大脑和/或脊髓的畸形血管的缠结。这种扩张的，不规则形状的小血管(毛细血管)通常表现出蜂窝状的特征。虽然大多数在生命的第二或第三个十年之前是无症状的，但它们也可能在儿童中被发现，从而产生毁灭性的临床后果。由于病变内血管急剧扩张，血管壁薄弱，也缺乏支撑组织。因此，它们很容易出血，在显微镜下观察时表现为巨大的充满血的洞穴(因此，也称为海绵状瘤或海绵状血管瘤)。与以突然破裂和急性临床影响为特征的动脉瘤不同，CCM的特征是缓慢出血或渗出。超过30%的患有这些病变的患者最终会出现从癫痫发作或出血性中风到严重神经功能缺损的症状。通过对遗传形式的研究，有三个基因的突变与这种疾病有关。Mably实验室使用斑马鱼来模拟人类心血管疾病，我已经确定并表征了在这两个CCM基因(分别为CCM1和CCM2，在斑马鱼中)中存在缺陷的斑马鱼突变体。 Additionally, through analysis of a third zebrafish mutant with an indistinguishable phenotype,Dr. Mably has identified the gene, a transmembrane molecule that is a novel component of the CCM pathway. The Mably Lab will use the zebrafish models to characterize the cellular functions of these proteins. Additionally,they will identify molecules downstream of the Heg protein that are involved in the formation of the CCM defects in the zebrafish models. This approach will help identify new targets for non-surgical therapies for CCM.
艾米·e·罗伯茨医学博士
左侧先天性心脏病新基因的鉴定与鉴定
很大一部分儿童心脏畸形是由于遗传原因造成的。我们才刚刚开始发现这些遗传原因是什么。一种影响左侧心脏的心脏畸形在一个家庭中经常出现不止一次，其严重程度从轻微到致命，无需手术干预。虽然我们所有人的DNA中都有不会导致疾病的重复，但偶尔遗传物质的重复会导致医疗问题。在我们的机构中，有两例患有左侧心脏畸形的儿童，他们有遗传复制(额外的遗传物质)，我们认为这导致了他们的心脏缺陷。在每个复制区域内都有几十个基因，我们相信其中几个基因对心脏的正常发育一定很重要。我们将研究左心缺陷儿童的心脏组织，看看与健康心脏组织相比，这两个区域的任何基因表达是否更多或更少。我们将确定，在患有心脏畸形的儿童中表达不同的基因突变是否会导致更大范围的先天性心脏病儿童的心脏病。我们希望，通过更好地了解心脏畸形的遗传原因，将会有更好的诊断、治疗和疾病管理，最终目标是首先预防心脏畸形。