血友病的长期治疗可能取决于患者自身的细胞

儿童(和成人)与血友病缓慢形成血凝块，因此经常有出血失控的风险。即使皮肤没有受伤，跌倒或脚趾擦伤也会成为严重的医疗问题:内出血会对肌肉和关节造成永久性损伤。虽然定期补充缺失或失效的凝血因子可以控制血友病，但这种蛋白质必须每周注射多次——终身注射。

在A型血友病(最常见的血友病)中，病情严重的患者必须每隔一天注射一次VIII因子。但是，如果它们可以自己制造VIII因子呢?几十年来，科学家们一直试图用基因疗法做到这一点，但遇到了障碍。

“VIII因子的基因是巨大的，”他说胡安Melero-Martin博士他是波士顿儿童医院心脏外科的研究人员欧宝彩票平台。“你可以尝试用病毒传递它，但要么基因不适合病毒，要么病毒可以携带它，但不能将基因永久插入基因组。有些人尝试过截断这种基因。”

因此，Melero-Martin的团队设计了一种全新的a型血友病基因疗法，由患者自己的工程细胞制造的血管提供。在最近的一项研究他们证明这种方法在老鼠身上有效。“通过我们的系统，我们能够引入完整的因子VIII蛋白，”他说。

基因治疗植入物?

2011年，Melero-Martin和他的同事显示从人类血液中分离出来的某些细胞，与一种干细胞混合，并植入老鼠体内，能使特定蛋白质分泌到血液中吗．这些细胞的DNA中增加了指示它们分泌促红细胞生成素的遗传密码，促红细胞生成素是一种刺激红细胞产生的激素。当细胞混合物被注射到贫血的小鼠体内时，血管网络自发形成，与工程细胞排列在一起。一周内，这些血管与动物自身的循环系统连接，将促红细胞生成素释放到它们的血液中恢复血红细胞的生产．

的新研究发表在血液的进步该公司用类似的方法在小鼠模型上治疗血友病a。但这一次，研究人员没有抽血，而是使用了来自7名严重血友病A型患者的尿液样本Stacy Croteau，医学博士，MMS他是波士顿血友病中心和波士顿儿童血友病治疗中心的医学主任。他们从尿液中分离出尿道表面的上皮细胞。

“对于一个有出血障碍的病人来说，抽血并不是一件小事，”Melero-Martin解释道。“我们必须等到临床抽血，很难获得足够数量的细胞。如果你旋转尿液，你可以捕获足够的上皮细胞脱落的尿道。我自己也怀疑过，但效果很好。”

在实验室中，研究人员将上皮细胞重新编程为诱导多能干细胞。接下来，他们对iPS细胞进行基因编辑，插入多个因子VIII的正常基因拷贝piggyBac转座子系统。最后，他们用编辑过的iPS细胞创造出大量内皮细胞，内皮细胞排列在血管上，自然分泌因子VIII蛋白。

Melero-Martin说:“一旦你有了一个iPS系，理论上你就可以从一个给定的病人身上获得无限数量的细胞。”

用我们的血管制造血友病药物

内皮细胞被植入患有a型血友病的小鼠的皮下，与之前一样，它们自己组装成血管网络。这些血管将功能性因子VIII直接输送到血液中——足够的蛋白质服务于整个身体，更重要的是，恢复正常的血液凝结。

梅勒罗-马丁说:“植入后，血液循环中的VIII因子增加了600%。”“我们对所获得的蛋白质水平感到非常兴奋。即使只产生一些VIII因子，你也可以从严重的疾病转为轻微的疾病。”

Melero-Martin现在计划进行进一步的研究，以确定他能在多大程度上推动该系统产生足够的VIII因子供人类使用，以及植入物在体内的最佳位置以及植入物能保持功能多久。作为中间步骤，他的实验室可能会转移到更大的动物身上。

他认为，如果得到进一步研究的证实，这种基因治疗方法将适用于任何需要长期替换某种蛋白质的疾病，特别是当这种蛋白质需要在血液中持续循环时。

他说:“我们希望植入物只需每年更换一次，或每两年更换一次。”“有了我们的系统，基因的大小几乎没有限制。”

Joseph Neumeyer博士和Ruei-Zeng Lin博士是这篇论文的共同第一作者。这项工作得到了美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所(R01AR069038)、美国国家心肺和血液研究所(R01HL128452)、美国国家过敏和传染病研究所(R21AI12388)和拜耳血友病奖励计划的支持。